甲亢患者可能合并自身免疫性甲状腺炎（患者的复发影响因素有很多）

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导语：我国在全民食盐加碘前，甲亢患者女性较男性多见，男女比例约为1:7。我国1996年食盐加碘前，甲亢的病因以GD最多见，约占甲亢的60-70%以上。部分GD患者可能同时合并自身免疫性甲状腺炎，从而使甲亢的病因更加复杂，应重视甲状腺毒症的病因学分析。GD的发展是遗传，环境和内源因素之间的复杂相互作用的结果，遗传因素在GD的发展中起着重要的作用。

我国在全民食盐加碘前，我国延边地区125例甲亢患者临床特征分析发现，常见的临床表现为心悸、性情改变、多汗、怕热、食欲亢进、消瘦；甲状腺肿大、突眼及心动过速为重要的体征。全民食盐加碘24年后，湖南省调查了1752例甲亢患者。

临床表现常见的是怕热、多汗、消瘦、乏力、心悸、心动过速，较全民食盐加碘前常见临床表现大致相似。全民食盐加碘前，老年甲亢起病隐匿，临床表现常不典型，甲状腺肿大，突眼症、高代谢征群多不明显，并且心血管并发症多见。

2016年法国的一项前瞻性描述性队列研究也发现GD的症状和体征在年轻患者中更为常见，除心脏表现（心房颤动）外，老年患者的甲状腺毒症的症状较少发生。研究发现在全民食盐加碘后，老年甲亢的甲状腺毒症症状较年轻患者少。并且心血管的表现较年轻患者多见。因此在中老年人群中进行常规甲状腺疾病筛查是非常有必要的。

1、年龄

甲亢可发生于任何年龄，随着年龄的增长，发病率增加。一项队列研究结果显示，发病年龄是药物治疗失败的显著远期预测因素，并且年龄小于40岁的患者比40岁或以上的患者更可能在抗甲状腺药物治疗后复发。一项前瞻性研究也发现，诊断时的年轻（<40岁）的Graves甲亢患者复发率高于年龄较大的患者。年龄较小的患者与年龄较大的患者相比，复发风险大大增加。

2、性别

甲亢在女性中与男性相比更常见，然而，多项研究表明抗甲状腺药物治疗后的结果对于男性是不利的。复发与性别显著相关，男性在接受抗甲状腺药物治疗停药后的复发率高于女性，这种性别差异可能与较大的甲状腺肿和较强的遗传自身免疫背景有关。

另一项队列研究结果显示，男性在接受抗甲状腺药物治疗后的缓解率仅为19.6%，而女性则为40%。男性性别与药物治疗失败显著相关，并且男性与女性相比在抗甲状腺药物治疗后更易复发。而瑞典北部一项为期10年的观察性回顾性研究发现，性别与抗甲状腺药物治疗的缓解持续时间无关。

3、吸烟

吸烟与GD有关，在易感个体中，吸烟可能会增加交感神经活动或可能改变促甲状腺激素（TSH）受体的结构并促进自身免疫性甲状腺疾病的发展。研究发现，吸烟是GD复发的有力预测指标。一项前瞻性临床随机试验结果也显示抗甲状腺药物治疗后吸烟者复发率高于非吸烟者。

研究发现，既往吸烟是防止复发的保护因素，目前吸烟也不能预测复发，但这保护作用应进一步研究。但总的来说，吸烟是甲亢患者抗甲状腺药物药物治疗复发的危险因素，应该告诉患者在开始抗甲状腺药物治疗之前戒烟的重要性。

4、甲状腺肿

在诊断和治疗前，大的甲状腺肿体积越大，复发风险增加越显著。一项前瞻性观察性研究也发现，诊断和治疗前，较大的甲状腺肿与较高的复发率有关。另一项多中心研究发现，在抗甲状腺药物治疗后大的甲状腺肿与较高的复发风险相关。甲状腺肿是甲亢复发的危险因素，停药时甲状腺肿大的患者复发率明显高于停药时甲状腺肿较小的患者。

5、促甲状腺激素受体抗体

促甲状腺激素受体抗体（促甲状腺激素受体抗体）是GD发生的主要原因和特征性抗体。一项回顾性观察性单中心研究发现，在诊断时和治疗前，GD复发组比缓解组促甲状腺激素受体抗体水平更高。

一项回顾性研究发现，在抗甲状腺药物停药后的3年观察期内，高活性促甲状腺激素受体抗体组甲亢复发率明显高于中活性及低活性两组。甲状腺刺激性抗体（TSAb）是促甲状腺激素受体抗体的一种，可刺激甲状腺细胞增殖及引起功能亢进。研究也表明，停药时TSAb阳性滴度是复发的危险因素。

6、维生素D

维生素D因其在骨骼和矿物质稳态中的主要作用而闻名，然而目前已经证明维生素D具有强大的免疫调节作用，在自身免疫疾病的发病机制中起重要作用，并可能导致自身免疫疾病的发生和/或发展。韩国的一项回顾性研究显示，较低血清25-羟维生素D水平与GD复发率较高有关。

血清25-羟维生素D可能是预测抗甲状腺药物停药后GD复发的独立危险因素。低维生素D水平与较低的缓解率有关，没有缓解的女性GD患者的血清维生素D水平显著低于缓解患者。尽管需要进一步研究，但目前的研究结果表明，低维生素D水平可能会是复发的危险因素。

1、抗甲状腺药物治疗

抗甲状腺药物治疗的一个常见问题是停药后复发率高，一项系统评价与Meta分析共纳入20项研究和3242例患者，在随访期间有51.9%的患者复发。一项来自意大利的大型观察性纵向研究报告称，306名患者中有194名患者在抗甲状腺药物停药后甲亢复发，所有复发均发生在抗甲状腺药物停药后的前9个月。

瑞典的一项回顾性研究也发现一半的复发发生在抗甲状腺药物戒断后6个月内，三分之二发生在1年内，4年后长期预后良好，无复发。我们的研究发现，36.5%接受抗甲状腺药物治疗的GD患者在停药后复发，137例患者中有87例患者在停药的第1年内复发。

87.6%的GD患者复发发生在停药后的2年内。抗甲状腺药物治疗12-18个月的疗程可使大约50％的患者达到缓解，甲亢治疗存在一定困难，这可能与地理环境、碘摄入量及生活习惯有关。关于抗甲状腺药物治疗缓解率，未来还需前瞻性研究来进一步证实。

2、放射性碘治疗

自1940年以来，放射性碘治疗就已用于治疗GD，这种治疗方法是破坏功能亢进的甲状腺组织以达到治疗效果。目前，放射性碘治疗已成为GD的重要治疗手段。放射性碘治疗是安全且具有成本效益的治疗方式之一，可快速使甲状腺功能恢复正常，减少甲状腺肿的大小。

对于那些在抗甲状腺药物治疗后仍然存在甲状腺功能亢进的患者来说，它可作为一个首选治疗。并且，对于甲亢复发的患者，也可从放射性碘治疗中获益。与抗甲状腺药物治疗相比，放射性碘治疗有更高的治愈率，更低的复发率和更低的不良事件发生率。

但放射性碘治疗也存在缺点及可能发生并发症。放射性碘治疗会增加眼病的风险，并使原有的眼病进一步发展及恶化以及发生甲状腺功能减退，同时，接受放射性碘治疗后可能发生辐射性甲状腺炎，因心血管疾病死亡的风险增加。由于辐射安全问题患者需要避免与儿童和孕妇接触至少一周，有生育计划的患者需避孕半年。

放射性碘治疗有3种治疗方法，计算剂量法或个体化治疗方案、半固定剂量法以及固定剂量法，我国医师在放射性碘治疗中持相对保守态度，在治疗中希望尽可能使甲状腺功能正常化，因此在放射性碘治疗上更倾向于计算剂量法或个体化治疗方案，但这也容易出现治疗剂量不足，从而导致甲亢缓解偏低和复发率增高等问题。

3、警惕复发

哪些因素会影响复发呢？我们发现，用药依从性与抗甲状腺药物治疗后复发有关。药物依从性定义为达到病人必须遵守处方药的剂量和服药间隔药物。依从性是患者药物治疗的重要组成部分，也是实现治疗目标必不可少的环节，依从性会差会导致不良结局，且增加医疗服务利用率和整体医疗费用。

研究发现，低依从性的GD患者复发风险是高依从性患者的2.140倍。既往研究发现吸烟是甲亢复发的有力预测指标，是复发的危险因素，而本研究却未能证明这一点，出现这一差异的原因可能是由于环境因素、种族差异、具体吸烟量及吸烟时间的差异有关，要确认这些差异的原因，可能需要进一步的研究。

既往研究发现，在开始进行标准抗甲状腺药物治疗之前及抗甲状腺药物治疗停药后甲状腺肿的存在是预后不良的指标，且甲状腺肿越大，停药后复发风险越高。也有多项研究发现，促甲状腺激素受体抗体阳性提示抗甲状腺药物治疗停药后复发风险高。

而我们没有观察到甲状腺肿及促甲状腺激素受体抗体与抗甲状腺药物停药后复发之间的关系，这可能是由于本研究是一个横断面调查研究，资料在门诊收集，所以未能全面记录患者开始治疗时和（或）停药时的甲状腺大小及促甲状腺激素受体抗体水平，甲状腺大小及促甲状腺激素受体抗体水平记录时的基线不一致。

这可能是甲状腺肿、促甲状腺激素受体抗体水平与复发的关系结果不一致的原因。一项前瞻性临床随机试验发现，小剂量MMI共给药60-120个月可安全有效地治疗Graves甲亢，其复发率远低于18-24个月抗甲状腺药物治疗疗程。

结语：目前已经报道了几种预测抗甲状腺药物停药后复发的危险因素，例如，年龄较小，男性，吸烟，大型甲状腺肿，严重的生化疾病和较高水平等临床参数及CTLA-4、CD40基因多态性等遗传参数。尽管如此，仍然缺乏复发风险预测的指标，在抗甲状腺药物治疗过程中，明确复发的影响因素是非常重要的。

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