青理说｜早期预防性脑池纤溶联合按需解痉治疗在预防蛛网膜下腔出血后迟发性梗死方面

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以下文章来源于SVN俱乐部 ，作者汪敬业

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编 者 按

2021年，中国卒中学会Stroke & Vascular Neurology（SVN）编辑部联合中国卒中学会青年理事会，在既往多年来一直持续开展的「SVN中文解读」基础上，全新改版，带来最新专栏「青理说」。SVN编辑部特邀中国卒中学会第二届青年理事会副理事长、首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科副主任 李淑娟 教授 担任栏目主编，依托中国卒中学会青年理事会优秀的中青年专家骨干力量，为广大读者带来全面详实的文献解读。在此，中国卒中学会SVN编辑部谨代表最广大的读者群体，向以中国卒中学会青年理事会常务副理事长 王伊龙 教授 为核心的全体青理会专家学者，致以最诚挚与最衷心的感谢！

Editorial

一、文章梗概

Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近在线发表来自德国弗莱堡大学医学中心神经外科Roland Roelz（第一&通讯作者）等的研究成果——“Early cisternal fibrinolysis is more effective than rescue spasmolysis for the prevention of delayed infarction after subarachnoid haemorrhage”1。该研究比较了两种不同治疗方式在预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者脑血管痉挛（CVS）和迟发性脑梗死（DCI）方面的疗效差异，即DCI高风险患者早期预防性脑池纤溶联合按需解痉治疗与DCI低风险患者救援性解痉治疗。研究回顾性纳入2019年1月前收治入院的患者，1月后后入院的患者为前瞻性登记。

二、研究背景及意义

蛛网膜下腔出血后近2/3的患者发生CVS，1/3的患者发生DCI，好发于动脉瘤破裂后3～14天，是导致aSAH患者死亡和残疾的主要原因之一2。目前尚无达到I级临床证据的降低DCI负担的预防或治疗策略，国内外大多数指南均推荐使用尼莫地平治疗CVS以改善aSAH患者的预后（口服60 mg，1次/4 h，3周）2,3。尼莫地平口服生物利用度较差，通常无法在脑脊液中测量到尼莫地平，血管造影也未显示明确的血管扩张效果。然而，提高尼莫地平剂量会增加低血压风险，甚至增加死亡率。脑室内预埋缓释尼莫地平显示出一定的临床疗效，并可降低尼莫地平外周不良反应4。尽管在减少DCI、改善功能预后方面未显示出明显效果，但有研究表明脑室内纤溶是一种安全有效的减少蛛网膜下腔血凝块的方法5。Roland Roelz等2020年发表的回顾性队列研究表明选择高危患者进行立体定向导管脑室脑池造口术（STX-VCS）可降低DCI的发病率和疾病负担，并改善aSAH患者神经功能和死亡率6。

经颅多普勒超声（TCD）诊断CVS具有较高的敏感度和预测价值，因其便捷性，是目前最为理想的床旁监测设备。该研究采用TCD监测CVS，定义为任一颅内动脉的最大平均流速（MFV）超过160 cm/s。

DCI高风险（临床分级差和出血量大）患者进行预防性干预治疗：提前通过STX-VCS或在显微外科夹闭动脉瘤术中放置脑室脑池造口术导管（CVC），使用100 IU/mL的尿激酶持续性灌洗直至观察到引流液中血液宏观清除（通常7～14天），当TCD监测到CVS时给予0.01 mg/mL的尼莫地平鞘内持续灌注，通常持续到aSAH后14～21天。DCI低风险患者发生CVS后进行救援性解痉治疗：通过STX-VCS手术放置导管并给予鞘内持续输注尼莫地平（方法同上）。

因此，该研究主要在以下几个方面进行了创新和尝试：DCI高风险aSAH患者预防性使用鞘内尿激酶持续性灌洗以清除血液，一旦检测到CVS发生立即启动鞘内持续输注尼莫地平以缓解CVS，并与DCI低风险患者CVS发生后再进行鞘内输注尼莫地平治疗进行对照分析。

三、研究内容与结果

1. 基线特征

2015年10月～2020年10月期间入院的281例aSAH患者中，62例被选中进行预防性干预，其中51例患者接受STX-VCS，11例患者在显微外科夹闭动脉瘤术中放置CVC导管。预防性干预组98%的患者使用尿激酶灌洗，58%的患者出现CVS并给予尼莫地平治疗。救援性解痉治疗组患者22例，为提高血液清除率14%的患者进行了尿激酶纤溶治疗。

与救援性解痉治疗组相较，预防性干预组患者年龄较大（61岁 vs. 52岁）、入院WFNS分级较差、颅内血量较高（Hijdra总分：26.3 vs. 16.5），预设DCI风险更高（47.5% vs. 37.7%）。预防性干预组患者发生aSAH与脑池灌洗治疗干预之间的平均时间为53小时（2.2天），而救援性解痉治疗组为161小时（6.7天）。

2. 脑血管痉挛发生率、持续时间

预防性干预的62例患者中有29例（47%）出现CVS，救援性解痉治疗组中有22例（91%）发生CVS。两组患者在aSAH后4～14天的平均MFV存在显著差异：1）预防性干预组患者在7～10天左右未显示aSAH特征性MFV峰值；2）救援性解痉治疗组患者在干预后MFV并未立即恢复正常。救援性解痉治疗组在干预前后血管痉挛的持续时间显著延长。

Figure 1. Mean maximum mean flow velocity (MFV) in patients with PREVENTIVE and RESCUE intervention. Mean (±SE) daily maximum MFV in transcranial Doppler ultrasonography of patients with PREVENTIVE (blue line) and RESCUE (red line) intervention. The mean MFV was significantly lower in patients with PREVENTIVE intervention on days 4 through 14. Patients with PREVENTIVE intervention lacked the characteristic peak increase of MFV around day 5–10. aSAH, aneurysmal subarachnoid haemorrhage.

3. 脑血管痉挛对鞘内注射尼莫地平的反应

在接受预防性干预的患者中观察到CVS对鞘内注射尼莫地平的反应更强，因为预防性干预组尼莫地平导致CVS快速消退：平均TCD值在第二天降至亚临界水平，平均CVS持续时间为3.2天。相比之下，救援性解痉治疗组的反应要慢得多、弱得多：平均TCD值保持在160以上，平均CVS持续时间为5.8天。

Figure 3. Response of cerebral vasospasm to intrathecal nimodipine. Daily mean MFV of patients with PREVENTIVE and RESCUE intervention normalised to the day of first-ever intrathecal nimodipine application. MFV, mean flow velocities.

4. 迟发性脑梗死发生率

尽管预先指定的DCI风险较高，但与救援性解痉治疗组相较，预防性干预组DCI发生率较低（11.3% vs. 18.2%），这两组DCI发生率均低于预设的DCI风险。

Figure 4. Prespecified versus observed DCI rates in patients with PREVENTIVE and RESCUE intervention. The de Rooij score (expected DCI rate) for both groups was calculated and compared with the observed DCI rate. DCI, delayed cerebral infarction.

四、临床启示与总结

该研究结果表明，与脑池救援性解痉治疗相较，针对血液清除的预防性脑池纤溶联合按需解痉治疗对预防CVS和DCI更为有效，大约能减少50%的发生比例。这些结果提示早期脑池血液清除的预防性治疗在改善aSAH患者预后方面的重要性，从而为临床提供了一种新的预防CVS和DCI的有效治疗方法。如果没有进行尿激酶纤溶治疗，脑血管周围的血凝块可能会阻碍尼莫地平达到其作用目标，从而限制解痉效果。其次，在接受预防性干预的患者中，任何（临床或超声）检测到CVS都会立即触发尼莫地平的应用，而在决定进行救援性干预之前，通常会等到CVS被认为是关键的情况下才进行，因此尼莫地平使用上有显著延迟。

不足之处在于本研究为回顾性和前瞻性单中心登记研究，样本量较小，今后需要设计随机对照研究进一步证实预防性脑池纤溶联合按需解痉治疗的临床疗效，从而提高其证据级别。

参考文献

1. Roelz R, Scheiwe C, Grauvogel J, Csok I, Coenen VA, Beck J, et al. Early cisternal fibrinolysis is more effective than rescue spasmolysis for the prevention of delayed infarction after subarachnoid haemorrhage. Stroke Vasc Neurol. 2021

2. 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组, 中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组. 中国蛛网膜下腔出血诊治指南2019. 中华神经科杂志. 2019;52:1006-1021

3. Connolly ES, Jr., Rabinstein AA, Carhuapoma JR, Derdeyn CP, Dion J, Higashida RT, et al. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2012;43:1711-1737

4. Hanggi D, Etminan N, Aldrich F, Steiger HJ, Mayer SA, Diringer MN, et al. Randomized, open-label, phase 1/2a study to determine the maximum tolerated dose of intraventricular sustained release nimodipine for subarachnoid hemorrhage (newton [nimodipine microparticles to enhance recovery while reducing toxicity after subarachnoid hemorrhage]). Stroke. 2017;48:145-151

5. Etminan N, Beseoglu K, Eicker SO, Turowski B, Steiger HJ, Hanggi D. Prospective, randomized, open-label phase ii trial on concomitant intraventricular fibrinolysis and low-frequency rotation after severe subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2013;44:2162-2168

6. Roelz R, Schaefer JH, Scheiwe C, Sajonz B, Csok I, Steiert C, et al. Impact of stereotactic ventriculocisternostomy on delayed cerebral infarction and outcome after subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2020;51:431-439

特别鸣谢中国卒中学会青年理事会对SVN中文解读工作的学术支持！

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