脊柱关节炎与昼夜节律 两者关系密切（患者临床上需考虑时间治疗）

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导语：于2005年EULAR年会上第一次提出了关于脊柱关节炎的这一概念，强调出炎症是这一类疾病的重要共性特征。脊柱关节炎是包括强直性脊柱炎、炎性肠病关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、幼年脊柱关节炎以及未分化脊柱关节炎在内的统称，累及包括中轴骶髂髋关节、外周关节和关节外结构在内的具有相关性的慢性炎症多系统的一类疾病。

1、概述

脊柱关节炎的发病机制尚未明确，涉及免疫、遗传、感染等多方面，炎性背痛、不对称性的下肢关节的单关节炎、附着点处炎症是其常见临床表现。并且可出现包括眼睛、心脏、肺部、神经、泌尿在内的多个系统的关节外临床表现。在疾病发生发展进程中，一些炎症细胞因子起到至关重要的作用，且伴随着一些学者对生物钟节律认识的不断加深，从时间节律的角度治疗脊柱关节炎备受关注。

2、脊柱关节炎相关细胞因子

包括强直性脊柱炎在内的脊柱关节炎是一种免疫紊乱、功能失调的系统性疾病，存在着许多细胞因子的调节功能的失常。正常生理条件下，下丘脑-垂体-肾上腺轴各激素呈脉冲式节律性分泌，在慢性炎症状态下，相关炎性细胞因子会损伤下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致肾上腺皮质功能不全，下丘脑-垂体-肾上腺轴节律异常在炎症反应中起了重要作用。

TNF-α是在活化的单核-吞噬细胞中生成与发散的，属于一种十分关键的促炎细胞因子，在许多自身免疫性疾病的血液和组织中高表达。最近这些年来，就脊柱关节病与细胞因子的关系展开的解析中表明了强直性脊柱炎病人的血清TNF-α明显高于正常人群。

其中大量表达TNF-αmRNA存在于骶髂关节组织活检中，由此推测TNF-α是导致强直性脊柱炎的核心致炎要素，可能参与强直性脊柱炎的疾病发生与进展。研究结果表明强直性脊柱炎病人体中的Th1与Th2细胞平衡失调。

IL-6、IL-17及TNF-α是由Th17分泌的促炎因子，这些炎性因子可激活机体包括T细胞在内其他相关免疫细胞产生大量细胞黏附因子、化学增活素及自由基等，从而引起机体炎症损伤加重。IL-6是由巨噬细胞和T细胞生成的，可引发B细胞增殖、分泌抗体，刺激急性时相蛋白的生成，和不同的炎性细胞因子共同合作。

构成系统一致协调、参加强直性脊柱炎的病理生理形成。许多研究分析证实了：IL-6水平的不正常上升与强直性脊柱炎病人发病的整个经过密切相关。IL-6也能诱导其他炎性细胞因子：IL-1、TNF-α等的分泌加强TNF-α炎性破坏能力，及其升高与病情严重程度及预后有关。

3、时间医学-昼夜节律

由时间生物学和现代医学的相结合从而产生了时间医学，作为一门新兴起的生命学科，研究内容主要包含生物生理活动及疾病进展中产生的周期性节律性，以有目的性地研究病理的发生和相关治疗药物，从而确切有效地选择最佳的给药时间，以实现更优化及安全用药的治疗目的。

随着医学的不断进步发展而慢慢形成了如今比较全面的一套时间医学体系。钟控基因和生物钟基因的对其有调控作用。大量存在于机体内部各种免疫细胞、组织、器官中的生物钟基因，使免疫细胞的功能和多种免疫学参数（例如细胞因子、循环免疫细胞数目等）表现为的明显昼夜变化节律，从而在保持免疫稳态中发挥不可或缺作用。

机体的生理功能、行为均能表现为突出的昼夜节律，例如激素水平、组织细胞代谢、细胞增殖、免疫调节等生理活动。免疫系统作为机体最强有力的防御体系，其稳态的保持和功能的正常发挥呈现出明显的昼夜变化节律性。

1、脊柱关节炎疼痛的昼夜变化

风湿免疫性系统疾病在症状上多具有规律，其中脊柱关节炎主要的特征性表现为炎性腰背痛和僵硬。患者早晨醒来后觉得僵硬和疼痛，白天逐渐变得柔软，感觉的最佳状态从下午开始直到就寝。另一个是整个晚上要每隔两个小时起来行活动脊柱，否则晨起将会变得难忍不适。

强直性脊柱炎患者疼痛和脊柱僵硬变化的昼夜节律研究显示，第一个节律的高峰是6点-9点，第二个高峰是14点-21点。这说明强直性脊柱炎的病情活跃情况可能在各个时间点各不相同，从而表现出不同的临床症状。强直性脊柱炎的病情活跃情况可能在各个时间点各不相同，从而表现出不同的临床症状。

风湿病疼痛存在昼夜周期的变化情况，是受内外部各种要素影响共同带来的结果。节律内因素包括皮质醇浓度、环腺苷酸的尿浓度等都存在早晨更浓、夜晚更淡的周期性变化，进而对脊柱关节炎症状的变化及其疼痛的限制效果具有昼夜上的不同；节律的外部要素包括：光照的程度、光明、黑暗等外部光要素，光照强度等所产生的影响。

光属于一个十分关键的时间信号，是人体内部的体温变化、内分泌等昼夜周期变化所生成与保留的一个主要基础，所以光照强度及其规律变化也许对风湿病疼痛的日夜变化带来比较复杂的影响，让后者接纳其引导而疼痛在日夜变化形势方面展现出相应的同步适宜性反馈。

2、脊柱关节炎相关细胞因子的昼夜变化

在脊柱关节炎中，影响免疫细胞功能的是钟控基因对其的调控作用，主要表现为巨噬细胞中TNF-α、IL-6等细胞因子的分泌呈现出昼夜规律性变化。巨噬细胞分泌细胞因子的性能及昼夜节律变化受到明显影响的原因之一是钟控基因受到损伤。有研究证实，生物体内免疫细胞的功能、参数水平均在24小时内出现周期性变化波动。

正常志愿者血清IL-1β和MIF浓度较患者组明显降低，亦存在个体差异显著的昼夜节律变化。脊柱关节炎昼夜节律的发现也许提示着我们，如果按照疾病变化的规律来适时的进行治疗，可能会得到意想不到优效的治疗结果。且已有据时间调节激素用量应用于临床的治疗方案，证明根据细胞因子节律变化用药的效果优于常规时间用药方案。

1、非甾体抗炎药

其抗炎影响体系被视为重点的是以和环氧化酶融合，掩饰了酶的活性中心进而阻止了该酶催化的花生四烯酸变更成前列腺素的代谢经过，减少病人的腰背痛及因其它要素导致的疼痛，拓宽了关节的活动范围。

许多研究表明，非甾体抗炎药的药代动力学、药效学均存在昼夜变化，这些发现为进一步开展临床时间治疗提供了重要参考价值，研究者不仅从调整用药时间的方式来获得个体化的医治方案，以达到预期的效果。同时研制出不同的药物剂型，包括控释片、缓释片等达到使药物在关键的时间释放药效以控制疾病的发展，缓解患者的痛苦症状。

例如吲哚美辛时间治疗片、氯诺昔康脉冲胶囊等药品可以在适宜的时间点放出，从而达到精准的的治疗效果。有关吲哚美辛的用药观察得出早上7点、11点给药的利用率最大，19点、23点给药利用率最小，得出上午前给药效果最佳。

相较于每天早晨应用吲哚美辛栓而言，每晚应用吲哚美辛栓的胃肠道和神经系统副反应明显减少。对于乙酰氨基酚，睡前服用，经肾脏排出慢，血药浓度高，疗效好；早上8点给药，经肾排出血浓度低，作用小，所以最佳给药时间是睡前。所以掌握好患者给药时间能达到更好的医治效果。

2、糖皮质激素

对机体的生长、发育及免疫性能发挥出了极为关键的调节效果，所以临床上将其较多地使用在风湿性疾病的诊治上。有研究证实，GC的分泌具有昼夜节律变化。从而为时间治疗学奠定了基础。现代药理基础研究已明确证实，每日午前8-10点（巳时）是分泌最多的时期，然后将逐渐下滑。

半夜12点（子时）降至最低，重点受肾上腺皮质轴分泌的周期性影响。实验表明，凌晨两点（丑时）采用糖皮质激素，能够显著减少夜间上升的IL-6水平，和一般清晨8点口服一致剂量的激素相对比，能够较好地缓解晨僵与关节痛等症状。

3、生物制剂

生物制剂是指用微生物及代谢产物的有效抗原成分加工而形成，具有针对性、选择性的对介入免疫反应或炎症经过的因子或以受体为靶目标的单克隆抗体的重组产物等。TNFi有抗体-受体融合蛋白及单克隆抗体两种，前者主要是和肿瘤坏死因子-α融合使其发生可逆转性，进而抑制肿瘤坏死因子和T其受体位点的相联合。近年来抗TNF-α单克隆抗体已使用在诊治含强直性脊柱炎、银屑病等各种系统免疫性疾病中，并取得了较好疗效。

结语：众所周知，生物体的生理和疾病的发展进程呈现出周期性节律，近年来，时间药理学的现代研究表明，许多药品在靶部位的浓度-效应联系中也具有昼夜节律变化，由此可知药品的功效会因给药具体时刻的差别而存在差异性；临床给药的主要目的在于保持各种生物节律的相位、振幅使其维持在正常节律水平范围内。

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